2022年10月31日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心頒布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》。該指南特別強(qiáng)調(diào)了治療性起始物料的GMP資質(zhì)問(wèn)題，明確指出直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他功能性材料（例如病毒、質(zhì)粒、RNA等）的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和放行流程必須符合GMP及其相關(guān)附錄的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。

然而，國(guó)內(nèi)當(dāng)前的研發(fā)和注冊(cè)環(huán)境中，研究者在選擇病毒、質(zhì)粒、RNA等關(guān)鍵物料的GMP級(jí)別時(shí)面臨諸多限制。由于許多研究者對(duì)GMP級(jí)別物料的重要性認(rèn)識(shí)不足，他們?cè)谧?cè)過(guò)程中可能會(huì)隨意選擇關(guān)鍵物料用于臨床藥品生產(chǎn)。

我國(guó)生物藥物的研究者向CDE（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心）提交生物制品藥物申報(bào)，如比如臨床研究申請(qǐng)（IND）、新藥注冊(cè)（NDA）和生物制品許可證申請(qǐng)（BLA）等，必須遵循CTD（通用技術(shù)文檔）格式來(lái)整理注冊(cè)文件。這些文件需要提供藥物在安全性、有效性和質(zhì)量三大方面的詳盡信息，涵蓋原液生產(chǎn)工藝、制劑生產(chǎn)工藝以及關(guān)鍵活性物料的相關(guān)技術(shù)細(xì)節(jié)。然而，準(zhǔn)備這些材料不僅費(fèi)時(shí)費(fèi)力，而且由于生物制品原液生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，涉及眾多上下游工藝中的關(guān)鍵物料，這些物料的GMP資質(zhì)問(wèn)題往往成為申報(bào)過(guò)程中的一大難題。

缺乏關(guān)鍵物料的GMP認(rèn)證資質(zhì)渠道會(huì)嚴(yán)重拖慢臨床申報(bào)的進(jìn)度，為應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，美國(guó)FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）建立了生物制品關(guān)鍵物料的DMF（藥品主文件）備案體系。通過(guò)這一體系，生物制品的研究者可以將原液生產(chǎn)所需的關(guān)鍵物料技術(shù)信息，以DMF文件的形式直接提交給FDA進(jìn)行備案并獲得備案編號(hào)。研究者在生物藥研究項(xiàng)目中需要提交FDA臨床申請(qǐng)或上市注冊(cè)的監(jiān)管備案文件時(shí)可直接引用相關(guān)DMF編號(hào)，從而節(jié)約產(chǎn)品審查和評(píng)估時(shí)間，縮減新藥臨床申報(bào)的準(zhǔn)備工作，這有力促進(jìn)了研究者的藥物上市申報(bào)進(jìn)程。

從DMF備案登記的范圍來(lái)看，美國(guó)的DMF適用范圍相對(duì)較廣，例如在Ⅱ類DMF中，除了原料藥，還包括原料藥的中間體以及生產(chǎn)過(guò)程中使用的物料或制劑。相比之下，我國(guó)的原料藥備案僅限于化學(xué)原料藥，生物制品方面僅涉及胰島素類產(chǎn)品。由于我國(guó)“DMF”登記范圍較為局限，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)一些本可通過(guò)備案成為DMF的GMP級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)物料缺乏。由此，在進(jìn)行生物活性關(guān)鍵物料控制時(shí)，我國(guó)研究者大量重復(fù)建設(shè)生產(chǎn)線和重復(fù)性研發(fā)注冊(cè)工作。

未來(lái)我國(guó)可能也會(huì)借鑒美國(guó)的這一做法，以優(yōu)化本國(guó)的生物制品藥物申報(bào)流程，提高審評(píng)效率。

生物藥物已經(jīng)有相關(guān)研究者、關(guān)鍵物料供應(yīng)商和CDMO平臺(tái)公司走在前面，開(kāi)始了GMP合規(guī)化之路，部分高質(zhì)量基因編輯蛋白、抗體、細(xì)胞因子、關(guān)鍵試劑等領(lǐng)域的關(guān)鍵物料已經(jīng)進(jìn)行DMF文件化進(jìn)程，一些企業(yè)的部分產(chǎn)品完成了美國(guó)FDA 的關(guān)鍵物料DMF備案，如江蘇申基生物，已完成了N1-Me-Pseudo-UTP、CAP GAG & CAP GAG ( 3'OMe )和ATP& CTP & GTP多款mRNA原料產(chǎn)品的FDA 的DMF備案。

在生物藥物領(lǐng)域全面正規(guī)化合規(guī)化的時(shí)代大潮下，合肥華納生物醫(yī)藥科技有限公司做為一家具有核心技術(shù)的基因診療試劑、小核酸藥物、合成生物學(xué)、熒光及化學(xué)發(fā)光染料等核心原料產(chǎn)品的科技創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)平臺(tái)，核心領(lǐng)導(dǎo)層提前進(jìn)行全品種DMF注冊(cè)的戰(zhàn)略布局，制定了核心產(chǎn)品的GMP合規(guī)化戰(zhàn)略方針，以點(diǎn)帶面的形式開(kāi)展公司質(zhì)量管理體系的升級(jí)和強(qiáng)化，深化產(chǎn)品質(zhì)量管理，以先進(jìn)工藝結(jié)合先進(jìn)管理的方式，制造出世界先進(jìn)水平的核苷單體。

寡核苷酸和核苷單體是核酸原料藥的關(guān)鍵物料，而符合質(zhì)量要求的合格供應(yīng)商在全球范圍內(nèi)都較為稀有。這主要源于工藝開(kāi)發(fā)、工藝放大和質(zhì)量控制上存在較高壁壘，且配套設(shè)備、潔凈環(huán)境等前期投入非常大，同時(shí)生產(chǎn)需符合國(guó)際GMP要求。華納生物的核苷單體中的N4-Ac-2'-O-Me-5'-O-DMT-C-3'-CE-Phosphoramidite，做為核苷單體中的代表產(chǎn)品，在市場(chǎng)上具有突出的品質(zhì)優(yōu)勢(shì)，工藝形成成套的體系文件，雜質(zhì)譜研究透徹，完成一套全面的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，DMF文檔也在逐步升級(jí)，可以滿足優(yōu)質(zhì)客戶的DMF申報(bào)資料需求，達(dá)到DMF的GMP級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)物料，縮短了客戶藥物上市申報(bào)進(jìn)程的時(shí)間，解決困擾客戶的一大難題。

華納生物做為上游化學(xué)平臺(tái)，核酸藥物原料不僅具有嚴(yán)格的來(lái)料檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)過(guò)嚴(yán)格理化生內(nèi)控指標(biāo)，做到人、機(jī)、料、法、環(huán)全方位質(zhì)量管理體系把控，原料產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)步提高！華納生物將繼續(xù)潛精研思，做好核酸藥物原料正規(guī)化的先鋒，努力打造更優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品與服務(wù)，促進(jìn)核酸藥物研發(fā)與商業(yè)化進(jìn)程！